要旨

最新医学 別冊 新しい診断と治療のABC 3/呼吸器3
サルコイドーシス 改訂第2版


第1章 概念・定義
定義・概念・疫学

山口 哲生   JR東京総合病院 副院長・呼吸器内科 部長

要旨
 サルコイドーシスは全身性肉芽腫性疾患であり,自然改善する場合もあるが,さまざまな難治性の臨床像を呈しうる疾患である.その原因として,肉芽腫消退後の線維化,細小血管炎による多臓器障害,小径線維神経障害(SFN)による臓器非特異的な全身症状,などがある.最近,若年発症のサルコイドーシスが減少して高齢発症例が増え,難治化傾向が顕在化している.より詳細な病態の理解と対応が求められる.

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第1章 概念・定義
サルコイドーシス学会および研究班活動

杉山幸比古    自治医科大学内科学講座呼吸器内科部門 教授
            自治医科大学附属病院 副病院長

要旨
 本邦でのサルコイドーシス研究は,欧米より約 50 年遅れて,皮膚科の症例報告からスタートした.1964 年に全国組織の研究会が発足し,今日では日本サルコイドーシス/肉芽腫性疾患学会へと発展している.サルコイドーシスは厚生労働省の難病克服事業の対象疾患に指定されており,びまん性肺疾患に関する調査研究班が組織され,この難病に対しての基礎的,臨床的研究が続けられている.

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第2章 病理・病態生理
病 理

武村 民子    日本赤十字社医療センター病理部 常勤顧問

要旨
 サルコイドーシス肺における肉芽腫は,リンパ管に沿って気管支・血管束,胸膜,小葉間隔壁など広義間質に分布する特徴を有する.肺の肉芽腫性血管炎は動脈,静脈いずれも侵襲し,その治癒瘢痕化の過程で,血管の線維性狭窄を来し肺高血圧の要因にもなる重要な病変である.慢性の経過で肉芽腫に由来する線維化は広義間質を中心に見られ,気道周囲の肺胞虚脱とともに上葉の収縮を生じる.サルコイドーシスの病理像は極めて多彩であることを認識する必要がある.
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第2章 病理・病態生理
病 因

山口 悦郎    愛知医科大学医学部内科学講座呼吸器・アレルギー内科 教授

要旨
 サルコイドーシスの病因論に関しては,現在に至るまで本邦で長らく検討されている P.acnes 説と,近年発表された米国の研究者による抗酸菌説の2大仮説がある.前者は今日までかなりの知見集積があり,最も有力な学説となっている.一方,後者は原因抗原陽性率や疾患特異性の点で,説得力が十分とは言えない.しかし両説とも,感染とアレルギーの境界病態の解析に,どう立ち向かうかの課題に直面している.

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第2章 病理・病態生理
病態生理

藤澤 朋幸  浜松医科大学医学部附属病院検査部 特任講師
千田 金吾  浜松医科大学内科学第二講座 准教授

要旨
 サルコイドーシスでは,遺伝的素因を基礎に何らかの抗原により惹起された1型ヘルパーT細胞(Th1)型免疫応答を主体とし肉芽腫性炎症が促進される.多くは自然退縮する一方で,慢性的な肉芽腫性炎症の持続により線維化を来し,それにはトランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)など線維化促進サイトカインの関与が報告される.発症における自然免疫の関与や,病状増悪における性ホルモンや心因ストレスの関与が報告される.抗血管内皮細胞抗体(AECA)は新しい病勢マーカーと成りうる.

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第3章 診 断
診断の基本

坂東 政司   自治医科大学内科学講座呼吸器内科部門 准教授
要旨
 サルコイドーシスは全身性疾患で種々の臓器障害が出現するため,臨床症状や検査所見が多彩である.また,臨床経過が自然治癒から難治性病変まで存在し,その病型が多様であることから,本症の診断には全身の系統的な診察および総合的な判断が重要である.
 本症の診断基準では多臓器病変(2臓器以上)であることが重要視されているが,1臓器病変の場合(疑診)においても慎重に経過観察することが重要である.また,心臓病変などで生命予後が不良と判断される場合には,診断に先行して治療を行う場合もある.

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第3章 診 断
画像診断

久保  武   京都大学医学部附属病院放射線診断科

要旨
 サルコイドーシスには臓器ごとに特徴的な画像所見があるが,胸部の診断が画像診断の中心的役割である.両側肺門リンパ節腫脹(BHL)は最も特徴的な所見である.肺野病変は微細肉芽腫性病変とその線維化で,罹患期間,活動性,線維化の程度により画像の特徴に違いがある.特徴的な所見を発見することにより,しばしば画像所見からサルコイドーシスの強い疑いを持つことができ,診断に至るプロセスを迅速にすることが可能である.

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第3章 診 断
呼吸機能検査所見,運動耐用能試験(6分間歩行)

M田 邦夫   市立千歳市民病院内科 診療部長

要旨
 サルコイドーシス患者においては,病状の慢性化や進行あるいは病変部位に起因して,さまざまな呼吸機能の異常が認められる.びまん性病変や線維化は拘束性換気障害や拡散障害を,気道壁や気道周囲の肉芽腫は気道閉塞や気流制限を引き起す.本症における気道過敏性については議論の余地が残る.また,本症患者では呼吸機能に関連して運動耐用能低下も有意に認められるが,運動耐用能には呼吸機能のほかに,筋力低下,心疾患,精神的要因などが複合的に関与している.

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第3章 診 断
心電図,心エコー所見

加藤 靖周   藤田保健衛生大学医学部循環器内科 講師
森本紳一郎   藤田保健衛生大学医学部循環器内科 教授

要旨
 サルコイドーシスによる心病変は,致死的不整脈や重症心不全の原因となり予後不良となるため,早期診断が重要である.しかし臨床所見は多彩で,心筋生検による組織診断率が低く,実際には,他臓器病変の有無,心電図・心エコー・核医学検査・MRI などの所見から総合的に診断されることが多い.心電図や心エコーは,非侵襲的かつ簡便なスクリーニング検査として有用であり,本稿ではこれらの所見について概説する.

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第3章 診 断
血液検査所見

佐藤 滋樹     名古屋市立大学大学院医学研究科 腫瘍・免疫内科学 病院教授

要旨
 サルコイドーシスの血液検査は,その目的が診断か,活動性評価か,病変臓器の検出かなどを意識して行う.現在特異的に診断できるマーカーはないが,血清アンジオテンシン変換酵素(ACE)値はほかの検査と組み合わせることにより,補助診断として用いられている.また,血清 ACE 値は活動性評価にも有用である.カルシウム代謝異常,肝・脾病変,腎病変などの検出のために,血清カルシウム,肝・腎機能検査,尿検査も重要である.
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第3章 診 断
気管支肺胞洗浄液検査所見

須田 隆文   浜松医科大学内科学第二講座

要旨
 気管支ファイバースコープを用いて肺を洗浄し,洗浄液中の細胞成分や液性成分を分析する気管支肺胞洗浄液検査(BAL)は,びまん性肺疾患の診断や活動性評価などのために実地臨床で広く行われている.肺サルコイドーシスの診断において,BAL は補助的診断法としてほぼルーチンに実施されており,本症の BAL 所見の特徴として,@総細胞数の増加,Aリンパ球の総数と比率の増加,Bリンパ球サブセット CD4/CD8 比の上昇の3つが挙げられる.これらの BAL 所見は,疾患活動性を反映すると考えられているが,治療反応性や予後との関連については一致した見解は得られていない.

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第3章 診 断
サルコイドーシスと鑑別されるべき疾患
1.過敏性肺炎

半田 知宏  京都大学医学部附属病院リハビリテーション部/呼吸器内科

要旨
 過敏性肺炎は,有機あるいは無機塵埃の吸入によってV型およびW型アレルギー反応が起る結果発症する,びまん性肉芽腫性肺炎の総称である.リンパ球性の胞隔炎,肉芽腫形成,慢性例では,肺の線維化を伴う点でサルコイドーシスとの鑑別を要する.近年,慢性鳥関連過敏性肺炎が注目されており,十分な問診なしでは,症状,画像所見から特発性間質性肺炎(IIPs)と区別することが困難な場合がある.治療の基本は,抗原からの回避であるが,慢性型では十分な回避ができず,予後不良の場合が少なくない.

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第3章 診 断
サルコイドーシスと鑑別されるべき疾患
2.慢性ベリリウム肺

半田 知宏  京都大学医学部附属病院リハビリテーション部/呼吸器内科

要旨
 慢性ベリリウム肺は,酸化ベリリウム,ベリリウム金属,ベリリウム合金によって引き起される,肺の非乾酪性肉芽腫性疾患である.時に肺外病変を認め,肺の肉芽腫性炎症を認める点でサルコイドーシスとの鑑別を要する重要な疾患である.ベリリウム金属の扱いに関する労働安全衛生管理の徹底,および規制により,本邦での新規発症例はほとんどなくなっていると考えられる.抗原回避後も呼吸機能障害が進行することが比較的多く,予後不良の疾患である.

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第3章 診 断
サルコイドーシスと鑑別されるべき疾患
3.特発性肺線維症

井上 義一   国立病院機構近畿中央胸部疾患センター臨床研究センター
           呼吸不全・難治性肺疾患研究部 部長
要旨
 特発性肺線維症(IPF)は,原因不明,肺に限局する慢性線維化性間質性肺炎の1つであり,外科的肺生検にて通常型間質性肺炎(UIP)パターンを呈する.特発性間質性肺炎(IIP)の主要疾患である.臨床像と高分解能 CT(HRCT),外科的肺生検所見の組み合せで診断され,集学的検討で診断はより確実になる.治療はこれまで,対症療法,ステロイドと免疫抑制薬投与が行われてきたが,近年,ピルフェニドンなど新たな薬剤が開発されている.蜂巣肺を呈するサルコイドーシスと鑑別困難な場合がある.

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第3章 診 断
サルコイドーシスと鑑別されるべき疾患
4.リンパ腫/MALT,膠原病

冨岡 洋海    神戸市立医療センター西市民病院呼吸器内科 部長

要旨
 サルコイドーシスの診断においては,その診断を決定付ける特異的な所見がないため,除外診断が重要となる.肺門・縦隔リンパ節を始めとするリンパ節病変を呈することから,悪性リンパ腫との鑑別,また全身性疾患であるという点から,膠原病との鑑別が問題となる.さらには,サルコイドーシスは多様な免疫異常を呈し,これら悪性リンパ腫や膠原病との合併例の報告も多く,注意深い診断的アプローチが必要である.

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第3章 診 断
サルコイドーシスと鑑別されるべき疾患
5.高カルシウム血症,骨粗鬆症,不明熱

M田 邦夫   市立千歳市民病院内科 診療部長

要旨
 サルコイドーシス症例では,類上皮細胞肉芽腫において活性型ビタミンDが異所性に産生される.これに起因して高カルシウム血症や高カルシウム尿症などのカルシウム代謝異常,腎機能低下,骨塩量低下などが少なからず認められる.高カルシウム血症を呈する疾患の中では,結核と悪性リンパ腫が最も重要な鑑別対象である.

訂正
p152 表1 
「原発性甲状腺機能亢進症」を「原発性甲状腺機能亢進症」に訂正します。

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第4章 管理・治療
管理・治療の基本

森下 宗彦   愛知医科大学メディカルクリニック 客員教授

要旨
 サルコイドーシスは,肺,眼,皮膚,心に多いが,神経(中枢,末梢),筋肉,骨,関節,腱,腎,肝,など全身に見られ,一般には慢性の経過をとる.近年,全身倦怠などの不定愁訴が本症の主症状とされ,慢性疲労の一因としても認識され,注目されている.
 自然寛解は多いが,緩徐に,あるいは急速に病状が悪化することがある.出産,転職,家族の病気や死亡などの後に病勢が悪化しやすい.病変が長期に持続すると肉芽腫から線維化へ進展し,難治化する.

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第4章 管理・治療
治療薬剤1.ステロイド剤

今野  哲    北海道大学大学院医学研究科呼吸器内科学分野 講師

要旨
 サルコイドーシスにおけるステロイド治療については,自然寛解が多いことを考慮して,その適応を慎重に判断することが重要である.著しい自覚症状を有する場合,また,放置した場合,将来的に自覚症状の出現が予想され,臓器機能低下が予想される症例では,ステロイド治療が必要となる.ステロイド治療に対しては一般に良好な反応を示すが,減量・中止に伴い再発を認め,長期的な治療の継続が必要となる症例も存在する.多様性を示すサルコイドーシスにおいては,ステロイド治療による恩恵の得られる症例の見極めが重要である.

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第4章 管理・治療
治療薬剤2.代替治療薬

四十坊典晴     JR札幌病院呼吸器内科 副院長
山口 哲生     JR東京総合病院 副院長・呼吸器内科 部長

要旨
 サルコイドーシスにはステロイド剤が第1選択薬剤であるが,ステロイド剤に抵抗性の症例,有害事象を認め継続困難な症例,禁忌となる症例に代替治療薬が必要となる.欧米において代替薬の中で使用頻度が高いメトトレキサート(MTX)と難治性サルコイドーシスの肺外病変に有用性が評価されているインフリキシマブを中心に解説する.本邦では,難治性,重症例が少なく,これらの十分な臨床検討がない.今後,これらの代替治療薬の臨床検討が期待される.

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第4章 管理・治療
治療薬剤3.その他(在宅酸素療法,合併症などの治療を含む)

田口 善夫    公益財団法人天理よろづ相談所病院呼吸器内科 部長

要旨
 サルコイドーシス呼吸器病態においては病勢進行とともに呼吸不全,肺高血圧,アスペルギルス症を含む肺感染症などが生じてくる.それらの病態に対して,疾患自体のコントロールはもちろんであるが,対症療法としての在宅酸素療法,非侵襲的換気療法,抗菌薬,肺高血圧に対する治療などを行うことも重要となってくる.我が国では,呼吸不全を呈するサルコイドーシスの頻度は少ないが,最終的には若年者では肺移植の適応となる.

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第4章 管理・治療
臨床経過・予後

長井 苑子    公益財団法人 京都健康管理研究会中央診療所
            サルコイドーシス・間質性肺炎・膠原病臨床センター 所長

要旨
 サルコイドーシスは慢性に経過する炎症性疾患で,臨床経過については,自然寛解が見られることが大きな特徴であるが,一方では,臓器の線維化による機能不全,難治化を来し,予後不良となることも特徴である.発見あるいは発症後5年の経過で慢性化し,この中から難治化へと進展する症例がある.発見から5年目の臨床経過から見た臨床型が分類されている.ここでは,肺病変,心病変の難治化を中心に臨床経過を考察した.

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第5章 肺外サルコイドーシス
眼サルコイドーシス

石原 麻美    横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学講座 非常勤講師

要旨
 サルコイドーシスの眼病変は肺病変に次いで多く,眼症状を契機に診断がつく症例が増加している.眼病変ではぶどう膜炎が主であり,ぶどう膜炎の原因疾患として本症が最も多い.診断は『サルコイドーシスの診断基準と診断の手引き−2006』により行う.治療にはステロイド局所治療,『サルコイドーシス治療に関する見解−2003』に基づいたステロイド全身治療,および手術治療がある.高齢症例は若年症例に比べて視力予後が悪いことが多い.

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第5章 肺外サルコイドーシス
サルコイドーシスの皮膚病変

岡本 祐之    関西医科大学皮膚科学教室 教授

要旨
 サルコイドーシスの診断に組織所見の得やすい皮膚病変は重要であり,代表的皮膚病変とその好発部位を理解し,さらに小さな病変も見逃さないような丁寧な診察を行うことが必要である.ここでは,福代の分類に従って,@肉芽腫を認めない非特異的病変である結節性紅斑,A肉芽腫と共に異物が証明される瘢痕浸潤,および B肉芽腫を認めサルコイドーシスの特異的病変である皮膚サルコイド,のそれぞれの病変の好発部位と臨床症状について概説した.

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第5章 肺外サルコイドーシス
Blau症候群

金澤 伸雄    和歌山県立医科大学皮膚科学 講師

要旨
 Blau 症候群(BS)は,組織学的に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫から成る,皮膚炎・関節炎・ぶどう膜炎を3主徴とする乳幼児期発症の常染色体優性遺伝性疾患である.原因となる遺伝子変異を認める NOD2 は,細菌壁ペプチドグリカンの共通成分である MDP を認識して NF−κB を活性化する細胞内パターン認識受容体であり,BS は,NF−κB の基礎活性化の亢進を来す機能獲得型変異が関連する,遺伝性自己炎症疾患である.

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第5章 肺外サルコイドーシス
心サルコイドーシス

矢崎 善一    まつもと医療センター松本病院循環器科 部長
関  年雅     まつもと医療センター松本病院循環器科
伊澤  淳     信州大学医学部循環器内科 講師

要旨
 心サルコイドーシスは心外病変経過観察中に心電図異常で見つかる軽症例から,発症時すでに治療抵抗性心不全や突然死を呈するような重症例まで,非常に幅広い臨床像を呈する.新な画像診断のモダリティーとして MRI や PET が心サルコイドーシスの診断に導入されている.ステロイドの適応であるが,EBM に基づいた慢性心不全治療,植込み型除細動器による突然死予防なども重要である.

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第5章 肺外サルコイドーシス
神経サルコイドーシス,全身症状

荻野 俊平    公益財団法人京都健康管理研究会中央診療所神経内科

要旨
 神経サルコイドーシスの発症様式や神経症状は多彩で診断は難しい.中枢神経,末梢神経,筋肉のあらゆる組織に浸潤して発病する可能性があり,鑑別診断は腫瘍,感染症,脱髄・変性疾患,血管障害など多岐にわたる.神経組織生検診断が困難な場合も多く,神経サルコイドーシスを疑った場合には,全身症状の有無に注意してサルコイドーシスの全身反応や,他臓器サルコイドーシスの検索を行うことが重要である.

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第5章 肺外サルコイドーシス
骨,関節,筋肉サルコイドーシス

熊本 俊秀    大分大学医学部総合内科学第三講座 教授

要旨
 筋骨格サルコイドーシスは骨,関節,筋肉による運動機能を障害し,ADL,QOL を著しく低下させる.病型は,筋病変では腫瘤型ミオパチー,急性・亜急性筋炎,慢性ミオパチーに,骨および関節病変は急性型と慢性型に分類され,おのおの臨床・検査所見,予後が異なる.診断には画像検査が有用であるが,確定は組織診により,非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を確認する.治療はステロイド剤を投与し,効果不十分な場合は免疫抑制薬を併用する.

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