要旨
最新医学 別冊 新しい診断と治療のABC 62/消化器9
アルコール性肝障害
第1章 アルコール性肝障害の概論・疫学
●概念と定義・分類
髙後 裕 旭川医科大学医学部内科学講座消化器・血液腫瘍制御内科学分野 教授
要旨
アルコール性肝障害は，過度のアルコール摂取に起因する肝障害の総称で，軽度の脂肪肝からアルコール性肝硬変まで広く含まれる．「アルコール性」と定義されるためには，少なくとも，アルコールの長期大量摂取が原因であること，アルコール摂取の中止により改善することの２点が満たされる必要がある．Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルスが陽性の場合には「アルコール＋ウイルス性」として分けて考える．アルコール性肝障害は，大きくアルコール性脂肪肝，アルコール性肝線維症，アルコール性肝炎，アルコール性肝硬変に分類される．その他，重症型アルコール性肝炎，大酒家慢性肝炎などの病型もある．
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第1章 アルコール性肝障害の概論・疫学
●疫学動向
堀江 義則 永寿総合病院内科 部長
慶應義塾大学医学部消化器内科 非常勤講師
要旨
戦後，我が国におけるアルコールの総消費量は著明な増加を示してきたが，最近は若干の減少傾向を示している．しかし，大量飲酒者は約 240 万人，問題飲酒者は約 400 万人いると推測されている．全肝疾患におけるアルコール性肝障害の比率も増加してきている．女性の飲酒率は著明に増加し，アルコール性肝障害の比率増加への関与も推察される．また，アルコール性肝障害進展への糖尿病や肥満といった生活習慣病の関与も注目されている．今後は，潜在化している問題飲酒者への断酒，節酒指導に加え，生活習慣の改善も合わせて行うことが重要である．
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第2章 アルコール代謝の生化学・遺伝
●アルコール代謝の遺伝・生化学
横山 裕一 慶應義塾大学保健管理センター 准教授
要旨
生体内でエタノールは，アルコール脱水素酵素，シトクロム P4502E1，カタラーゼ，アルデヒド脱水素酵素によりアセトアルデヒドを経て酢酸へ酸化される．その過程で生じる生化学的変化が臓器障害を起す．これらの酵素をコードする遺伝子に多型が存在し，その変化が，酵素特性や酵素発現量を変え，飲酒後の生体反応や臓器障害の進展の個人差の形成に寄与する場合がある．
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第2章 アルコール代謝の生化学・遺伝
●アルコールと糖・脂質代謝
岩佐 元雄 三重大学大学院医学系研究科病態制御医学講座消化器内科学 講師
竹井 謙之 三重大学大学院医学系研究科病態制御医学講座消化器内科学 教授
要旨
アルコール摂取により血清トリグリセリド値の上昇がみられ，肝では脂肪酸合成の増加， β酸化の障害などにより脂肪蓄積が生じる．長期間の飲酒は糖代謝障害の発症・増悪因子であり，さらに飲酒を続ければ膵性糖尿病を発症する．一方で，適度な飲酒はメタボリックシンドロームの発症を抑制し，心血管疾患による死亡を減少させることが報告されている．飲酒に伴う糖・脂質代謝の修飾には，有害な面だけではなく，健康に良い方向に働く面もあり，二面性を有している．
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第2章 アルコール代謝の生化学・遺伝
●アルコールと肝線維化
池嶋 健一 順天堂大学医学部消化器内科 准教授
要旨
アルコール性肝障害では肝細胞周囲線維化から肝硬変に至る種々の程度の肝線維化が認められる．アルコールによる肝星細胞活性化の機序として，アルコール代謝に伴う酸化ストレスやアセトアルデヒドの影響に加え，自然免疫系賦活に伴うサイトカイン発現誘導が重要視されている．また，アルコール性肝線維化進展の性差には，女性ホルモンによる炎症の増強やアディポカインによる線維化反応の変化が関与している可能性が示唆される．
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第2章 アルコール代謝の生化学・遺伝
●アルコールと金属代謝
大竹 孝明 旭川医科大学医学部内科学講座消化器・血液腫瘍制御内科 学内講師
要旨
アルコール症の酸化ストレスを背景とした肝障害と金属元素の代謝には密接な関係がある．特に，アルコール性鉄過剰症はアルコールによる酸化ストレスを相乗的に増強させる．機序として，その炎症性サイトカインの動態およびシグナル伝達系の活性化が報告されている．さらに，アルコール性鉄過剰症の発現メカニズムに関して鉄関連分子の発現異常の最新知見が報告されており，アルコールと鉄代謝異常に関しては分子生物学的に病態が解明されつつある．
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第2章 アルコール代謝の生化学・遺伝
●アルコールと薬物の相互作用
大熊 誠太郎 川崎医科大学薬理学教室 教授
芝﨑 真裕 川崎医科大学薬理学教室
黒川 和宏 川崎医科大学薬理学教室
要旨
アルコールは酒類の主成分であり，薬理学的には中枢神経抑制薬に分類される．体内に吸収されたアルコールの大部分は肝臓のアルコール代謝関連酵素により酸化されて最終的に酢酸となる．アルコールと薬物との相互作用はアルコールと薬物の薬理作用，および肝における薬物とアルコールとの酵素学的相互作用により生じるので，日常診療においてはアルコール飲用状況を把握して薬物の投与を行う必要がある．
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中野 雅行 東京女子医科大学八千代医療センター病理診断科 教授
要旨
アルコール性肝障害の病理組織像はアルコールなどの肝細胞毒性作用と間葉系細胞の膠原線維産生作用が独立して働くことによる形態変化の組合わせである．肝細胞は細胞小器官を障害することによる変化であり，サイトスケルトン病とも言われる．像としては水腫様腫大，脂肪化，ミトコンドリア腫大などである．線維化は変化のない肝細胞の周囲に生じる線維化であり，膠原線維産生状態が持続している所見，緻密線維化が特徴的である．
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第3章 アルコール性肝障害の病理・病態生理
●病態生理と動物モデル
堤 幹宏 金沢医科大学消化器機能治療学 教授
要旨
Lieber らによって考案されたアルコール含有液体飼料の導入は，アルコール性肝障害の実験モデルの作製に大いに貢献した．Lieber らの液体飼料を基礎に，投与方法を工夫した French－Tsukamoto モデル，アルコール脱水素酵素阻害薬を添加したアルコール・ピラゾール肝炎モデル，エンドトキシンを併用したアルコール・エンドトキシンモデルが作製され，アルコール性肝障害の病態生理の解明に用いられている．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●アルコール性肝障害の検査・画像診断法
大平 基之 社会福祉法人北海道社会事業協会函館病院 院長
髙後 裕 旭川医科大学医学部内科学講座消化器・血液腫瘍制御内科学分野 教授
要旨
アルコール性肝障害ではγ－グルタミルトランスペプチダーゼ（γ－GTP）の著明な上昇，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）優位のトランスアミナーゼの上昇，平均赤血球容積（MCV）の増加，IgA の上昇が特徴的に認められる．その他，血清フェリチンの上昇，ビタミンＫ依存性凝固因子前駆物質（PIVKA－Ⅱ）の上昇もみられることが多い．しかし，これらの検査ではアルコール性肝障害の各病型の鑑別はできない．画像診断では高頻度にみられる脂肪肝を超音波検査，CT，MRI で把握することができ，また進行した肝硬変の所見もとらえることができる．アルコール性肝障害の診断はこれらの所見を総合して行う．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●習慣飲酒のバイオマーカー
野村 文夫 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学 教授
千葉大学医学部附属病院検査部・遺伝子診療部 部長
要旨
常習飲酒家がその飲酒量を正確に申告しないことは古今東西変わりがなく，その客観的マーカーが必要である．過量飲酒に伴う検査値の変化には飲酒自体だけでなく，長期飲酒に伴う臓器障害の影響が加わっている場合が多い．本稿では，代表的なマーカーであるγ－グルタミルトランスフェラーゼ（γ－GT）および糖鎖欠損トランスフェリン（CDT）を中心に解説し，合わせて最新のプロテオーム研究によるマーカー探索の実例を示す．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●アルコール性脂肪肝の診断と治療
白石 光一 東海大学医学部付属八王子病院消化器内科 准教授
要旨
脂肪肝は栄養過剰，極端な低栄養や大量飲酒で引き起される．日本酒換算５合程度を１週間継続するとアルコール性脂肪肝となるが，断酒で消失する．非アルコール性脂肪性肝障害の 10% に非アルコール性脂肪性肝炎が存在し進行性疾患として注目されているが，アルコール性脂肪肝は肝線維症，肝硬変への進行，アルコール性肝炎の合併など病態悪化の危険性がより大きい．脂肪肝を診たときには，アルコール性か否かの診断を行い適切な治療，指導が大切である．診断には，飲酒歴が基本となり血液検査，超音波検査，CT 検査が行われる．治療の基本は断酒であるが，過剰栄養，肥満の合併も多く栄養指導も重要である．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●アルコール性肝線維症の診断と治療
河野 豊 札幌医科大学内科学第四講座（腫瘍・血液内科）
加藤 淳二 札幌医科大学内科学第四講座（腫瘍・血液内科）教授
要旨
アルコール性肝線維症は肝細胞周囲の線維化を特徴とするが，炎症細胞や肝細胞壊死は軽度である．その本態は炎症による再生の過程での線維化というよりは，アルコールや酸化ストレスにより直接活性化された肝星細胞のコラーゲン産生によるものが大きい．特異的な治療はまだ存在していないが，抗サイトカイン治療や抗線維化治療が将来有望とされている．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●アルコール性肝炎・重症アルコール性肝炎の診断と治療
福井 博 奈良県立医科大学消化器・内分泌代謝内科 教授
要旨
アルコール性肝炎は病歴，身体所見，検査所見を総合して診断する．画像診断は肝硬変の存在や他疾患合併を知るために必須で，肝生検は予後判定，患者指導に有用である．本来は禁酒のみで改善するが，禁酒後も肝不全が進む一群を重症アルコール性肝炎と言う．重症例に対する治療は種々試みられてきたが，今後ステロイド適応の明確化，有効な抗サイトカイン療法の開発，そして何より危険な飲酒習慣を戒める社会啓蒙が必要であろう．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●アルコール性肝硬変の診断と治療
及川 寛太 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野
黒田 英克 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野
柿坂 啓介 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野
及川 純子 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野
葛西 和博 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野 講師
遠藤 龍人 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野 講師
滝川 康裕 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野 准教授
鈴木 一幸 岩手医科大学医学部内科学講座消化器・肝臓内科分野 教授
要旨
アルコール性肝硬変の診断と治療について解説した．病因の診断には詳細な飲酒歴の問診が必要であるが，Ｃ型肝炎の合併例も多いことに注意が必要である．診断は肝組織学的検査とともに理学所見，血液生化学検査，画像検査などにより総合的に行う．治療では禁酒指導が基本であり，そのうえで肝硬変の病期に準じた栄養療法，薬物療法などを行うことが肝要である．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●ウイルス性肝炎へのアルコールの影響
井上 泰輔 山梨大学医学部内科学講座第1教室
坂本 穣 山梨大学医学部肝疾患地域先端医療システム学 講師
榎本 信幸 山梨大学医学部内科学講座第1教室 教授
要旨
飲酒の影響によりウイルス性肝炎の進行は速められ，予後は短縮する．しかし，禁酒が徹底されれば，Ｃ型慢性肝炎に対する Peg－IFNα2b－リバビリン併用療法で非飲酒者と比較し遜色ない治療効果が期待できる．そのため，ウイルス性肝炎患者での常習飲酒者へは適切な禁酒指導が必要で，禁酒可能な症例では積極的なインターフェロン（IFN）治療が勧められる．
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紙屋 康之 熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学
田中 基彦 熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学 講師
佐々木 裕 熊本大学大学院医学薬学研究部消化器内科学 教授
要旨
肝発癌の危険因子であるアルコール性肝障害や肝硬変が増加し，アルコールと肝発癌との関連が注目されてきた．肝発癌の機序は，発がん物質であるアルコールの中間代謝物質のアセトアルデヒドの存在，アルコールと遺伝子多型の影響，活性酸素種の過剰な産生による酸化ストレスの状態などが肝発癌に関与しているが，いまだ完全な解明に至っていない．10 年以上禁酒を継続して初めて，肝発癌のリスクは非飲酒者と同程度にまで回復する．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●アルコール性肝障害と性差
清水 一郎 徳島大学大学院医学研究科消化器内科 准教授
要旨
飲酒の社会的・生活習慣的環境には明らかな性差が存在し，男性がよりアルコール性肝障害に陥りやすい．エストロゲンの肝細胞保護作用，鉄欠乏や成長ホルモン分泌といった女性本来の生物学的要因が女性の肝臓をアルコール障害から保護する一方で，男性と比べてアルコール代謝が亢進し，女性の飲酒は少量でも急速に肝障害が増悪する．さらに，女性が短期間でアルコール依存症に陥りやすいことも考慮する必要がある．
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第4章 アルコール性肝障害の診断と治療
●非アルコール性脂肪性肝障害とアルコール摂取
谷合 麻紀子 東京女子医科大学消化器内科 講師
橋本 悦子 東京女子医科大学消化器内科 教授
要旨
生活習慣病の増加に伴い，それに基づく肝病態である非アルコール性脂肪性肝障害（NAFLD）も増加している．NAFLD とアルコール性肝障害（ALD）の差は飲酒の有無で，両者の鑑別診断は必ずしも容易でない．両群自験例での生活習慣病合併率は，糖尿病約 40% と差がなく，肥満 NAFLD 72% と ALD 25% で異なり，糖尿病は両群で肝細胞癌合併危険因子であった．NAFLD における飲酒の影響の報告は少なく，中等量までの飲酒は NAFLD でのインスリン抵抗性，糖尿病と非アルコール性脂肪性肝炎合併を抑制したとされるが，安全な飲酒量の設定にはさらなる検討を要する．
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下瀬川 徹 東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野 教授
粂 潔 東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野
正宗 淳 東北大学大学院医学系研究科消化器病態学分野
要旨
厚生労働省のアンケート調査から，2007 年度のアルコール性膵障害患者の動向について述べた．また，アルコール性急性膵炎，アルコール性慢性膵炎の疾患感受性を検討するためにアニオニックトリプシノーゲン遺伝子（PRSS2），キモトリプシノーゲンＣ遺伝子（CTRC），膵分泌性トリプシンインヒビター遺伝子（SPINK1）の異常を解析した．最後に，アルコール性膵障害の早期病態と考えられるアルコール性膵症の疾患概念と診断基準について概説した．
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坂本 央 旭川医科大学医学部内科学講座循環・呼吸・神経・病態内科学分野
長谷部 直幸 旭川医科大学医学部内科学講座循環・呼吸・神経・病態内科学分野 教授
要旨
アルコールによってもたらされる臓器障害の中でアルコール性心筋症（alcoholic cardiomyopathy）は，長期間の大量飲酒によって発生する拡張型心筋症（DCM）類似の疾患と言われる．非虚血性の特定心筋疾患の中で遭遇することが多い疾患である．形態的には左右心室および心房の拡張と心室の肥大が認められるが，特異的所見には乏しい．早期には左室拡張障害がみられ，その後，左室収縮障害がみられる．心筋障害のメカニズムについてはアルコールによる直接的な障害と，それ以外の間接的な障害が報告されているが，いまだ不明な点が多い．アルコール性心筋症は組織学的な診断基準がないため除外診断が中心となり，長期大量の飲酒歴が鍵となる．本症の心機能障害は可逆的であり，予後は断酒により改善するとされてきたが，DCM と比較して，必ずしも予後は良くないという報告もある1）．
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鳥本 悦宏 旭川医科大学病院腫瘍センター センター長
要旨
常習飲酒者では赤血球を主体に白血球，血小板に数的，機能的造血障害を来す．赤血球系細胞では大赤血球症が最も高頻度にみられ，鉄芽球性貧血，溶血性貧血なども生じる．原因としてはアルコールによる直接的な造血障害や膜のリン脂質組成の変化，栄養障害などに伴うビタミンB12，葉酸，ビタミンB6 代謝異常によるヘム合成障害，合併する肝病変の影響，鉄代謝異常などが関与する．治療の基本は断酒である．
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横山 顕 独立行政法人国立病院機構久里浜アルコール症センター臨床研究部 部長
要旨
飲酒は食道癌と大腸癌の原因となる．飲酒と胃癌との関連は疫学的に明らかでないが，アルコール依存症患者では胃癌も多い．アルコール脱水素酵素 1B の低活性型とアルデヒド脱水素酵素２（ALDH2）のヘテロ欠損型は，飲酒による食道癌のリスクを高めるが，大腸癌への影響は明らかではない．アセトアルデヒドは発がんへ寄与し，口腔・腸内細菌によるアセトアルデヒド産生も影響している．簡易フラッシング質問紙法による ALDH2 欠損の判定は食道癌リスクの評価に有用である．
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第6章 アルコール性肝障害患者の管理
●アルコール性肝障害患者のスクリーニングと管理
丸山 勝也 独立行政法人国立病院機構久里浜アルコール症センター 院長
要旨
我が国における飲酒量および飲酒者数の増加に従いアルコール性肝障害患者も増加し，その中にはプレアルコーリックやアルコール依存症患者が多数存在することが考えられる．アルコール性肝障害患者の中からアルコール依存症をスクリーニングするには，久里浜式アルコール症スクリーニングテスト（KAST），新 KAST，AUDIT，CAGE の使用が勧められる．アルコール性肝炎や肝硬変はアルコール依存症の場合がほとんどなので断酒指導が必要だが，アルコール性肝障害患者全体を管理するには飲酒指導という形で管理するとよい．将来的にはどこでも簡便に行うことのできる飲酒指導法の普及が望まれる．
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第6章 アルコール性肝障害患者の管理
●アルコール性肝障害の薬物療法と選択基準
加藤 眞三 慶應義塾大学看護医療学部健康科学・病態学 教授
山岸 由幸 慶應義塾大学医学部消化器内科
堀江 義則 永寿総合病院内科 部長
慶應義塾大学医学部消化器内科 非常勤講師
要旨
アルコール性肝障害の治療は，飲酒をコントロールするためのもの，急性の肝炎を治療するもの，長期的な肝障害のコントロールの３つに分けて考えることができる．アルコール性肝障害の病態の理解が進み，抗炎症薬などが使用されたり，白血球除去療法などの新しい試みもなされている．しかし，その効果のエビデンスはまだ十分に集積されていないのが現状であり，個々の症例に応じた慎重な治療の選択が必要である．
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第6章 アルコール性肝障害患者の管理
●アルコール性肝障害管理の医療経済学
田倉 智之 大阪大学医学部附属病院未来医療センター 招聘准教授
澤 芳樹 大阪大学大学院医学系研究科外科学講座心臓血管・呼吸器外科学 教授
要旨
アルコール性肝障害を管理（コントロール）することによって創出される社会経済的な価値を論じるため，かかわるプログラムや診療技術の費用対効果の動向について，幾つかのケースを交えて整理を試みる．我が国ではまだ大きな胎動にはなっていないが，アルコール性肝障害の管理機能が医療システムに導入されることで，社会の効用がさらに向上すると期待される．
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第7章 ガイドライン
●アルコール性肝障害の診断基準の見直しに向けて
髙瀬 修二郎 金沢医科大学健康管理センター センター長
要旨
アルコール性肝障害の診断基準試案が提唱されてから 15 年以上経過したのであるが，Ｃ型肝炎ウイルス（HCV）感染病態の全貌が明らかになり，非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）が肝臓病の新たな命題になってきたことなどを踏まえて，現状に即した改訂が必要である．病型については本邦の特徴を軽視できないが，国際的な基準との協調という点からも整理が求められる．また，重症型アルコール性肝炎の救命率の向上に向けて，治療ガイドラインの策定と多施設における検証が，喫緊の課題である．
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