最新医学68巻3号 
特集 B型肝炎再活性化の現状と対策
   
-肝臓,血液,リウマチ,腫瘍領域の現状を踏まえて-



要  旨


座談会 B型肝炎再活性化の諸問題 

埼玉医科大学         持田 聡
名古屋市立大学        楠本 茂
虎の門病院          熊田 博光(司会)

 座談会の内容
 ・B型肝炎に対する過去と最近の考え方
  ・de novo B型肝炎の現状
  ・リツキシマブと再活性化
  ・発症予防 など

  楠本先生     熊田先生         持田先生

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B型肝炎の疫学 ―キャリア率,キャリア数について―

田中純子**  片山恵子*
* 広島大学大学院医歯薬保健学研究院疫学・疾病制御学 講師 ** 同教授

要  旨
 HBV 母子感染予防対策事業により,1986 年以降に出生した集団の HBV キャリア率は極めて低い値を示している.2つの大規模集団の資料をもとに算出した HBs 抗原陽性率を見ると,全国いずれの地域も,団塊の世代と考えられる 2005 年時点年齢換算で55~59歳前後の集団で緩やかな一峰性を示している.「感染を知らないまま潜在しているHBVキャリア」数は903,145人(95%CI83.7~97.0万人)と推計されるが,さらに「患者としてすでに通院・入院しているキャリア」と「受診,あるいは継続受診に至っていないキャリア」の把握が必要である.HBV 再活性化の可能性のある HBV 感染既往者は,高年齢層になるに従いその割合が高いことが示された.

キーワード
肝がん、HBVキャリア数、HBs抗原陽性率、HBV感染既往者

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B型肝炎の病態と治療

保坂哲也*
* 虎の門病院肝臓センター

要  旨
 B型肝炎ウイルス(HBV)持続感染者の一部では慢性肝炎を発症し,肝硬変・肝不全に進行したり,肝細胞がんを発症したりするリスクが増大する.一方で,HBs 抗原の陰性化した症例はキャリアから離脱し,その後の予後は良好である.しかしながらHBs抗原が陰性化しても,肝細胞内にはHBVが存在していることが報告されており,HBs抗原が陰性化しても,将来強力な化学療法を施行したり,移植を受けたりした場合に HBV が再増殖する可能性がある.

キーワード
HBV、HBs抗原、HBc抗体、インターフェロン、核酸アナログ製剤

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肝移植後 de novo B型肝炎

犬塚 義*   上田佳秀**  丸澤宏之**
* 京都大学大学院医学研究科消化器内科 ** 同講師

要  旨
 B型肝炎ウイルス(HBV)の既往感染者であるとこれまで考えられてきた HBs 抗原陰性・HBc 抗体陽性を示す健常人の肝組織中には,HBV が潜伏持続感染しており,化学療法や免疫抑制薬使用によりウイルスの再活性化が生じる,いわゆる「de novo B型肝炎」が注目されている.この HBc 抗体陽性例からの HBV の再活性化は,もともとは肝移植後の臨床知見から明らかとなった病態であり,その臨床エビデンスは本邦で多数蓄積されている.本稿では,肝移植を契機に確証された HBV の潜伏感染の臨床像について概説する.

キーワード
HBV、再活性化、de novo B型肝炎、肝移植、免疫抑制状態

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B型肝炎再活性化の機序


渡邊綱正*   田中靖人**
* 名古屋市立大学大学院医学研究科病態医科学 講師 ** 同教授

要  旨
 B型肝炎ウイルス(HBV)のゲノムDNAには,S遺伝子,preC/C遺伝子,P遺伝子,X遺伝子が存在する.HBV複製起点はcccDNAであり,このcccDNAのみ核内に存在すればウイルス複製を継続することが可能である.急性肝炎治癒後も,肝細胞の核内にHBV遺伝子がcccDNAの形で残存することが明らかとなった.B型肝炎再活性化は3つのステージ(免疫抑制状態によるcccDNAからの活発なウイルス産生,免疫能の回復による肝障害の発症,肝機能の回復から潜伏感染への帰還)に分類される.

キーワード
HBV、再活性化機序、免疫抑制、cccDNA、免疫応答

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本邦における de novo B型肝炎症例の背景と予後


梅村武司*
* 信州大学医学部消化器内科 准教授

要  旨
 本邦におけるdenovoB型肝炎の背景疾患の頻度は非ホジキンリンパ腫が最も多く,次いで幹細胞移植後の多発性骨髄腫である.リンパ腫では治療薬のリツキシマブの使用が de novo 肝炎の発症と関連が強い.de novo 肝炎は 28% が劇症肝炎を発症し,全例死亡しており予後不良である.今後の課題は,疾患・治療薬の違いによる de novo 肝炎発症リスクを明らかにし,その予防法を明らかにすることである.

キーワード

非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、リツキシマブ、de novo 肝炎

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本邦におけるB型肝炎再活性化ガイドライン

井戸章雄**  熊谷公太郎*   坪内博仁***

* 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患・生活習慣病学
** 同准教授 *** 同教授

要  旨
 免疫抑制および化学療法の進歩によって,これまで臨床的治癒と考えられていたB型肝炎ウイルス(HBV)既往感染者において,HBV 再活性化による de novoB型肝炎が見られるようになった.特に,悪性リンパ腫治療薬である抗CD20抗体(リツキシマブ)投与例では高率に HBV が再活性化し,de novoB型肝炎による劇症化例も多い.さらに新たな分子標的治療薬の開発も進められており,今後も注意が必要である.

キーワード
HBV再活性化、de novo B型肝炎、リツキシマブ

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造血器腫瘍におけるB型肝炎再活性化の現状


楠本 茂*
* 名古屋市立大学大学院医学研究科腫瘍・免疫内科学 講師

要  旨
 造血器腫瘍におけるB型肝炎再活性化リスクは,抗CD20モノクローナル抗体(リツキシマブ)の登場によって大きく変化した.特に,がん化学療法前に HBs 抗原陰性例からの肝炎発症例においては質の高いエビデンスが限られており,その標準的対策法の確立を目指して多施設共同前向き研究が進行中である.また,造血幹細胞移植療法においては,免疫の再構築や合併する移植片対宿主病,併用する免疫抑制薬によって再活性化のリスクや臨床経過が異なることに留意する必要がある.

キーワード
HBV再活性化、悪性リンパ腫、リツキシマブ、de novo B型肝炎、HBV DNAモニタリング

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リウマチ性疾患におけるB型肝炎ウイルス再活性化の現状

横田和浩*   三村俊英**
* 埼玉医科大学リウマチ膠原病科 ** 同教授

要  旨
 リウマチ性疾患への免疫抑制療法によるB型肝炎ウイルス(HBV)の再活性化とそれによる肝炎発症(de novo のB型肝炎)の報告が増えている.特にdenovoのB型肝炎は劇症化例が多く,極めて重篤であり,内科治療による救命率が低く,その対策が急がれる.本稿では,免疫抑制療法における HBV 再活性化の現状と,前向きに行った厚生労働省研究班(持田班)の成績の一部,そして予防対策と今後の課題について解説する.

キーワード
膠原病・リウマチ性疾患、HBV再活性化、メトトレキサート、生物学的製剤

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日本リウマチ学会B型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言

針谷正祥*
* 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科薬害監視学講座 教授

要  旨
 B型肝炎ウイルス感染の既往感染率が比較的高い我が国では,化学療法や免疫抑制療法に伴うB型肝炎再活性化が問題となっている.リウマチ性疾患患者の治療には副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬が頻繁に用いられるため,日本リウマチ学会は平成23年に「B型肝炎ウイルス感染リウマチ性疾患患者への免疫抑制療法に関する提言」を発表し,スクリーニング,マネジメントおよび日本肝臓学会肝臓専門医との連携について注意喚起している.

キーワード
B型肝炎、再活性化、免疫抑制療法、副腎皮質ステロイド、生物学的製剤

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固形がん領域におけるB型肝炎再活性化の現状

池田公史*

* 国立がん研究センター東病院肝胆膵内科 科長

要  旨
 固形がんでのB型肝炎の再活性化は,HBs抗原陽性例ではあらゆるがん腫で報告があり,その割合は 10~40% 前後である.HBs 抗原陰性で HBs 抗体または HBc 抗体陽性例からはまとまった報告は限られており,症例報告が散見される程度である.今後しっかりした前向き研究を行い,固形がんにおける再活性化の現状を明らかにし,再活性化の対策を確立することが必要である.

キーワード
B型肝炎、再活性化、化学療法、固形がん、エンテカビル

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乳がん領域における化学療法によるB型肝炎ウイルス再活性化

服部正也*1  伊藤良則*2
*1 愛知県がんセンター中央病院乳腺科 医長
*2 がん研究会有明病院乳腺センター乳腺内科 部長

要  旨
 乳がん化学療法においては,免疫抑制を伴う抗がん剤や支持療法としてのステロイドの使用により,B型肝炎ウイルスの再活性化を来す可能性がある.既往感染例では再活性化の頻度自体は高くないも,再活性化からdenovo肝炎を発症した場合には死亡まで至る可能性がある.乳がん化学療法を安全に行うためには,再活性化リスクの認識とガイドラインに沿った対応が必要である.

キーワード
乳がん、HBV再活性化、化学療法

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大阪市立大学におけるB型肝炎再活性化前向き研究について

田守昭博*   河田則文**
* 大阪市立大学大学院医学研究科肝胆膵病態内科学 ** 同准教授

要  旨
 大阪市立大学病院では,院内の多数の臨床科と協力して,2007 年 12 月よりB型肝炎ウイルス(HBV)再活性化前向き研究を継続している.血清HBVマーカーを測定し,HBs 抗原陽性あるいは HBc 抗体陽性例(HBs抗体単独陽性例も追加)を登録し,免疫抑制治療や化学療法中,HBV DNA をモニタリングする研究である.現在まで,HBV DNA 定量検出例に対するエンテカビル投与介入にて,HBV 再活性化による肝不全は発症していない.

キーワード
免疫抑制療法、リツキシマブ、造血幹細胞移植、関節リウマチ

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東北地方におけるB型肝炎再活性化前向き研究について

浦田幸朋*1  小林浩子**2  石井智徳*3 高橋裕一*4  平林泰彦*5
泉山朋政*6 無量井 泰*7  竹森弘光*8  浅野智之*2 齊藤理恵*2
鈴木英二*2  岩舘治代*2 渡辺浩志***2 張替秀郎**3  大平弘正***2
佐々木 毅*9
*1 つがる西北五広域連合西北中央病院リウマチ科 科長
*2 福島県立医科大学消化器・リウマチ膠原病内科学講座 **2 同准教授 ***2 同教授
*3 東北大学病院血液免疫科准教授 **3 同教授
*4 ゆうファミリークリニック院長
*5 光が丘スペルマン病院リウマチ膠原病内科
*6 東仙台リウマチ科内科クリニック院長
*7 無量井内科院長 *8 青森県立中央病院リウマチ膠原病内科 部長
*9 NTT 東北病院院長

要  旨
 既感染B型肝炎関節リウマチ患者157人のうち18ヵ月間で HBV DNA が再活性化した13人では,生物学的製剤,エタネルセプト,メトトレキサート,高用量ステロイド,タクロリムスの使用が多く,再活性化のハザード比はCox回帰ハザード分析で生物学的製剤10.9(p=0.008),エタネルセプト6.9(p=0.001),多重ロジスティック回帰解析でタクロリムス 11.1(p=0.0015)であった.

キーワード
関節リウマチ、B型肝炎、生物学的製剤、免疫抑制薬、コルチコステロイド

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AASLD,EASL,APASL ガイドラインB型肝炎再活性化の解説

小池和彦*
* 東京大学大学院医学系研究科消化器内科学 教授

要  旨
 米国肝臓学会(AASLD),欧州肝臓学会(EASL),アジア太平洋肝臓学会議(APASL)の発表しているB型肝炎ガイドラインのうち,B型肝炎再活性化に関する記述を検討し論評した.ガイドラインの発表年によって記述の内容,深さには差が認められた.年次におけるエビデンスの蓄積,地域におけるB型肝炎ウイルス(HBV)既感染率の相違などによって,ガイドラインには相違がある.今後,共通の認識が得られるであろうが,医療経済的制限により,各地域でのガイドラインには相違が継続すると予想される.

キーワード
B型肝炎、再活性化、米国肝臓学会、ガイドライン

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連載
現代社会とうつ病

  現代社会において問題となっております「うつ病」について病気そのものの解説、法、サポート体制などを連載形式で詳しく紹介する目的で連載「現代社会とうつ病」を企画致しました。
 今号から約3年間にわたり国内の診療・研究の最前線でご活躍されている先生方に「うつ病」について詳しくご解説をお願いしております。
 第23回は徳島大学・大森 哲郎 先生による「うつ病の経過と治療」です。

要  旨
 うつ病エピソードは変動しながら増悪し,しばらくすると変動しながら回復する.治療は回復過程を促進するが,1年程度の治療期間が必要なことが多い.エピソードから回復してからも,うつ病の再発や躁病相の出現などの課題が生じることも少なくない.他の精神疾患の併存が経過を複雑にすることもある.長引いたとしても,医療者として息の長いサポートを続け,いつか訪れる回復を待つ姿勢が大切である.

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連載
トップランナーに聞く(第27回)
内分泌における新しい領域開拓を目指して ―転がってきた幸運を,ものにする一例―

 「最新医学」では第66巻からの新企画として「トップランナーに聞く」と題し、最先端の研究をされている40歳前後の先生のインタビューを掲載します。
  第27回は世界で初めてマウスES細胞を立体的に培養することで試験管内で下垂体を発生させることに成功された名古屋大学の須賀 英隆 先生にお話を伺いました。

 須賀 英隆 先生

 内分泌学,糖尿病学を専門にしている内科医です。臨床医療をするつもりでやってきたのですが、大学院生として大学に戻ってから、徐々に方向転換してきました。いろいろ考えて、誰もやっていないことを堂々とやれるのが研究の面白さですね。
この歳からではバリバリの基礎研究は難しいのですが、幸いなことに内分泌学ではすでに先達がさまざまな知識や技術を蓄積してくださっており、それらを応用することで新しい何かを生み出せたらと思います。不撓不屈でいきますよ~

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連載
ノーベル賞と医学の進歩・発展

 68巻10号からノーベル賞の対象となった業績やその業績が現在どのような恩恵をもたらしているかについて、各領域の専門家の先生方に詳しいご解説をお願いしております。

 第6回は慶應義塾大学・八木澤 守正 先生による「抗菌薬開発の歴史と今後の課題」です。


トピックス
早期再分極症候群の特徴

渡部 裕*    南野 徹**
* 新潟大学大学院医歯学総合研究科循環器内科 ** 同教授

要  旨
 早期再分極(またはJ波)は,健常人の1~10%程度に認められる心電図所見であり,良性の所見と長らく考えられてきた.しかし近年,早期再分極が心室細動や突然死に関与していることが明らかになり,大きな関心を集めている.早期再分極症候群症例の70~80%は男性であり,診断年齢は40歳前後である.突然死の家族歴を10~20%に認め,これは早期再分極症候群の発症に遺伝的背景が関与していることを示唆しており,実際に現在までに5種類のイオンチャネル遺伝子が原因遺伝子として報告されている.心室細動発作を来す状況は一様でなく,夜間や睡眠中に発作を来す症例が多いが,労作時や運動時に発作を来す症例も少なからず存在する.当初は下壁ないしは側壁誘導の早期再分極が心室細動に関連することが報告されたが,右側胸部誘導に早期再分極を認める症例もある.J点の高さはさまざまな状況において変動し,時に消失するが,ポーズや徐脈時に増強し,心室細動発作の直前に通常は最もJ点は高くなる.心室細動発作の既往のある症例においては植え込み型除細動器(ICD)が適応となる.ICD は突然死予防には最も有効な治療であるが,発作の頻度が頻回である症例には発作予防の薬物療法が必要となる.頻回発作時には,β刺激薬であるイソプロテレノールや心拍を早くするためのペーシングが有効である.再発予防にはキニジンの有効性が報告されている.また,抗不整脈薬が無効な症例において,心室細動をトリガーする心室性期外収縮を標的としたカテーテルアブレーションの有効性も報告されている.

キーワード
心電図、不整脈、心室細動、突然死

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特報 第49回 2012年度ベルツ賞受賞論文2等賞
自己免疫疾患の遺伝子解析 ―ゲノム情報から機能解析へ―

山本一彦*1**2 高地雄太*2  鈴木亜香里*2 岡田随象*3  山田 亮*4
* 大学医学部皮膚科 教授

要  旨
The etiology of autoimmune diseases is still unknown. Genetic information is important for understanding the mechanisms of the disorders. In order to identify diseases-associated genes, a whole genome association screening and subsequent linkage disequilibrium approach using single nucleotide polymorphisms (SNPs) are rewarding strategies. We have been involved in such genetic analyses of autoimmune diseases before and after the era of genome wide association study (GWAS). Rheumatoid arthritis (RA) is one of common autoimmune diseases, characterized by the appearance of anti-citrullinated protein antibodies (ACPA). Through a GWAS, we reported functional haplotypes of PADI4, encoding citrullinating enzyme peptidylarginine deiminase 4, are associated with RA. We found transcripts from the risk haplotype were more stable than those from the non-risk haplotype. This implies that the risk haplotype increases production of citrullinated peptides acting as autoantigens, which may lead to the appearance of ACPA. We also identified an RA associated SNP in the promoter region of FCRL3, a member of the Fc receptor-like family that are preferentially expressed in B-cells. The SNP was also found to be associated with Gravesユ disease (GD) and systemic lupus erythematosus. This polymorphism alters the binding affinity of nuclear factor-kappa B and augments FCRL3 expression. We showed that FCRL3 potentially inhibits B-cell receptor (BCR)-mediated signaling, which may alter the activation threshold for BCR and promote tolerance breakdown in B-cells. The chemokine (C-C motif) receptor 6 (CCR6) gene, which encodes a surface marker for Th17 cells, is another risk gene for RA as well as GD and Crohnユs disease. We identified a functional polymorphism in CCR6, whose genotype was correlated with the expression level of CCR6. The genotype was also associated with the presence of interleukin-17 (IL-17) in the sera of RA patients, suggesting that CCR6 is involved in IL-17-driven autoimmunity. For the genetic studies of autoimmune diseases, we still have several issues to overcome, including elucidation of rare causal variants and establishment of risk prediction models. Through these processes, we believe that we could obtain further insights into the disease etiology, develop novel therapies and make personalized medicine possible based on the individualユs genetics.

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